Blood：去甲基化病患失败后，MDS应如何病患？

去特异性类固醇 （HMAs） 尼沙锥体乙酰和地西他临海是浸润浸润反常综合症（MDS）的标准疗法，极高于毒 、可游离血液学有所改善（HI）和延展老年病症生存环境，但很难去除了了，如不与甲状腺干细锥体复制（HSCT）联合亦很难清领愈MDS。临床实践中的，HMAs有疗法重排并能长期保持疗法重排的MDS 病症偏低一半，上会很难保持6-24个同年，中风难清领病症的生存环境很长。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份传染病展开了对HMA不甘心MDS疗法的详述阐述。传染病1便是无临床者情况下，如何疗法HMA不甘心病症？（极高危MDS）病症女，70岁，IPSS中的危II MDS，喜多系浸润反常（三体8和18%浸润【BM】完整细锥体，SRSF2和ASXL1基因型），参与临床者拒绝接受8天数标准药物尼沙锥体乙酰+艾曲波姆疗法，结果中的性粒细锥体增大，白血球无有所改善，浸润完整细锥体轻度增大，病症无并发症，一般情况下好。早期随访挖掘出外周血完整细锥体4%，浸润成果为30% 完整细锥体。起初并无相关临床者，病症Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同年后，该病症显现出来情况严重白血球增大，拒绝接受半相合复制，复制同一等待时间尚未化学疗法，先为锂达拉临海+白消安+噻替派处理程序。复制成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无需要麦考酚胺、环锥体素和化学疗法疗法。2个同年内，该病症血细锥体计数恢复但会，浸润内无完整细锥体，Karnowsky评分90%。该病症HMA不甘心后成果为AML，以后年且疾病尚未控制情况下下拒绝接受复制疗法，最后赢得16个同年生存环境。因此，很很多人直觉复制在此类病症中的的依赖性。传染病2便是无临床者情况下，如何疗法HMA不甘心病症？ （极高于危MDS）病症女，80岁，病因MDS喜多系浸润反常，三体8，4% BM完整细锥体，IPSS INT-1，IPSS-R 中的危，多半需要输血。红细锥体生成刺激剂（ESA）疗法2个同年单方面，表述为难清领，拒绝接受尼沙锥体乙酰100 mg/m2皮射3个同年，无HI，拒绝接受9个同年标准药物尼沙锥体乙酰疗法，疾病平稳12个同年后Hb和ANC最后增大，疑似成果，浸润穿刺及活检见浸润浸润极度减极高于，但完整细锥体尚未增大，细锥体水分子生物学见三体8，新挖掘出del5q，予胆红素疗法，Hb断断续续但会后又需要输血疗法。戈那度甲基10mg/d疗法6个同年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。极高于风险MDS贫血病症对ESAs疗法有重排需要要几周等待时间，用于HMA同一等待时间至少需要疗法8周，HMA不甘心后要重新更进一步审计浸润及细锥体水分子生物学，不太但会有最初挖掘出。长期HMAs疗法较少游离浸润极高于浸润，反常了了浸润使得靶向疗法有了机会。HMAs疗法负责管理HMAs疗法中的需要开展负责管理以尽量避免疗法不甘心，有数正确的类固醇药物、用于方案、审计等待时间和一致青霉素表述等。上文中的的传染病2过早地验证了疗法不甘心。审计等待时间MDS疗法重排的最终审计结果应在标准药物地西他临海20mg/m2/d×5天 每4周，或尼沙锥体乙酰75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6天数后，过早审计不太可能能够检测出不太可能显现出来的疗法重排，而HMAs疗法重排大其余部分在4－6天数时赢得，也有不太可能更晚。过早停止疗法可致疗法重排并能完全恢复，最后HMAs疗法上会单方面。HMA疗法前夕需要密切随访，上会只需要更加简单监测是否最后频发情况严重血细锥体增大和/显现出来完整细锥体。浸润审计间距≥6个同年，如有疑似成果可提同一等待时间审计。药物和用于方案虽然几种HMAs用量和用于方案已开展过审计，但各研究者证明了的结果相互纷争，且缺乏大型随机研究者数据。过关斩将化HMA疗法一线疗法时，经验性将HMAs与其他类固醇如三组蛋白去羧化酶甲基、来那度甲基或细锥体物联合，对结果并无很大有所改善依赖性。目同一等待时间有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合主要用途一线疗法MDS。HMA青霉素表述即使HMA疗法方案正确、疗程足够，仍会频发疗法不甘心：（1）原发青霉素：疗法后无HI，成果为AML（＞20% BM完整细锥体），或成果为更极高危MDS，或疗法4-6天数疾病仍为平稳，或浸润极高于浸润且全血细锥体增大；（2）所致青霉素：初始赢得疗法重排 （CR、mCR、PR、HI）并保持疗法，无疗法中的断或疗法间距＞5周，显现出来上述任何表现即为青霉素。无论是极高于危还是极高危MDS，尼沙锥体乙酰或地西他临海疗法均可显现出来青霉素，青霉素后疗法很多人进一步研究者，但HMAs青霉素机制由此可知不一致，如果去特异性是HMAs主要依赖性机制，就需要更是关心密切相关调节。DNA特异性DNA去特异性或过度特异性模式与HMAs疗法重排缺乏连续性，Santini教授认为CMML地西他临海疗法重排可通过基线特异性区域（DMRs）得出结论是青霉素或疗法敏感。DMRs并非位于启动孙子，而是位于增过关斩将孙子和基因间区域，原发和所致HMA青霉素的密切相关水分子生物学改变是否相同确有进一步证实。研究者标示出，甲状腺同一等待时间体细锥体（HPC）天数静止与尼沙锥体乙酰原发青霉素有关，由整联蛋白a5讯号途径介导，这不太可能带进疗法内源性。HMAs即便合理也很难夺权了了甲状腺，但可恢复极高于基因型负荷HPC的机制性甲状腺，主要是因为改变了HPC亚了了结构。核酸游离酶和表皮运孙子受累也可影响HMA疗法重排，推测与核酸-三氨摄入量有关，进而随之而来地西他临海+锥体乙酰脱氨酶甲基的运用于。HMAs疗法重排和体基因型90%的MDS赢得性体基因型会影响密切相关水分子生物学、驱动MDS病理生理学和HMA疗法重排/青霉素。TET2基因型与DNA过度特异性和HMA疗法重排相关，但与OS无关。DNMT3A基因型与去特异性同时普遍存在时很难与HMA 疗法重排相关，所以DNA特异性数量是基因型影响HMA敏感性的可能。ASXL1基因型可得出结论疗法重排不佳和OS，TP53基因型同所发与不好结果相关。10天的地西他临海疗法可游离所有TP53基因型传染病的疗法重排，标示出HMA敏感不太可能与TP53机制受损有关。特异体基因型不影响HMAs的疗法决策，但可提示采先为更过关斩将或较弱的疗法策略或是普遍存在后期制作体基因型时采先为特异性甲基疗法。传染病2有ASXL1基因型，复制不太可能是最佳同样。疗法重排得出结论得出结论疗法重排和HMAs后生存环境极为重要，可以调整核心内容的挽救性疗法。早先有人提出HMA不甘心后得出结论结果的方法，即HMA后模型，包含６个数据类型：年纪、一般情况下、复杂细锥体水分子生物学（＞3个反常）、浸润完整细锥体＞20%、白血球计数和输血仰赖。该模型虽已被证实，但运用于由此可知不普遍。该模型将HMA不甘心MDS病症分为极高于危和极高危，中的位OS分别为11.0和4.5个同年。HMA不甘心负责管理HMA不甘心后的疗法同样非常少，举荐临床者，如果没相关研究者则采先为反对疗法、胆红细锥体生成类固醇（ESAs）、HSCT、极高或极高于药物化学疗法、来那度甲基和改变去特异性类固醇疗法顺序。疗法不甘心后开展最初疗法决策时，必需要开展确实利用的临床体检、与病症和其服侍者确实讨论、一致病症个人同样、作风和主动。最佳反对疗法有数ESAs、胆白血球生成类固醇，可保证其余部分传染病的生活质量和生存环境，更是符合于情况下差或有情况严重并发症病症。传染病2年纪虽大，但情况下好且尽力疗法。HSCTMDS病症多多达70岁，有合并症且极度孱弱，很难小其余部分适合复制，即便供者同样更普遍、处理程序方案风险较少时亦如此，但HMA不甘心后先为HSCT的确可延展生存环境。回顾性归纳标示出，3年无中风生存环境不下为23.8%，但TP53基因型者在HSCT后生存环境很差、中风较早，因此必需要取舍此类病症复制的风险与获益。极高药物化学疗法过关斩将AML所发化学疗法主要用途HMA不甘心后MDS亦有美联社，中的位生存环境8.9个同年。近有研究者美联社，307例MDS，31 %IPSS极高于危三组，HMA不甘心后给与阿糖锥体乙酰+蒽环类类固醇（7+3）、中的极高药物阿糖锥体乙酰或核酸类似物疗法，中的位OS 10.8个同年，ORR 41%。不好病因因素有数不好细锥体水分子生物学、年纪≥65岁和中的药物阿糖锥体乙酰，标准药物氯法拉临海疗法HMA不甘心MDS时刺激性很大。极高于药物化学疗法HMA不甘心后极高于药物皮下ARA-C疗法并不优于反对疗法，缺乏疗法重排，中的位OS为7.4个同年。ARA-C与其他类固醇联合亦无较好结果，但联合极高于药物氯法拉临海时ORR可达44%，OS为10个同年。来那度甲基极高于危MDS对ESAs和HMA 疗法青霉素/难清领时，可考虑戈那度甲基，即便尼沙锥体乙酰不甘心后，戈那度甲基也可很差不耐，但在非del5q的MDS只有12%的红系有所改善，OS87个同年。HMA不甘心极高危 MDS中的，戈那度甲基在del5q病症有较极高疗法重排不下（40%），甚至可达CR。极高药物戈那度甲基可游离33%HMA 难清领MDS达mCR。传染病2有del5q了了，尼沙锥体乙酰疗法有重排，虽有血细锥体增大，但完整细锥体＜5％。序贯用于去特异性类固醇由于HMA不甘心后或老年或身躯情况下不佳者缺乏相关临床者，因此可考虑换用其他去特异性类固醇疗法，但结果并不即使如此，如下文传染病4所示。小型研究者标示出，尼沙锥体乙酰不甘心后地西他临海疗法重排<30%，但这些研究者对HMA青霉素表述并不精确。尼沙锥体乙酰和地西他临海依赖性机制有些微并不相同，证据提示尼沙锥体乙酰只有插入DNA时才有疗法依赖性，与地西他临海依赖性机制有分开。所有传染病均标示出，当第二种HMA序贯用于时，延展HMA疗法等待时间可增大疗法重排。传染病3便是HMA不甘心后如何同样临床者？病症男，74岁，病因MDS-EB II和IPSS-R极高危，给与尼沙锥体乙酰24个同年，无血液和细锥体水分子生物学重排，复查浸润见20%完整细锥体，核型但会。病症PS 2，无体基因型，投身于guadicitabine3期研究者，对照三组为极高于药物ARA-C。病症分入guadecitabine三组，60mg/m2共约5天，皮射，每28天天天数。疗法不耐很差，有一定浸润可抑制，无其他刺激性。最初去特异性类固醇HMAs是首类可有所改善MDS结果的类固醇，随后逐渐显现出来了最初去特异性类固醇。Guadecitabine（SGI-110）将地西他临海与脱氧鸟乙酰结合，体内暴露等待时间更长，对新发AML和极高危 MDS有疗法依赖性。２期研究者结果初步标示出对HMA不甘心后MDS有一定，刺激性与标准HMAs分开。新药ASTX727将锥体核萘核乙酰脱氨酶与地西他临海结合，可延展地西他临海反应性，1期研究者中的疗法HMA不甘心MDS，ORR32%。传染病4便是HMA不甘心后如何同样临床者？病症女，70岁，病因MDS-EB II，12天数标准药物尼沙锥体乙酰疗法后完全恢复疗法重排，病症情况下不佳，外周血完整细锥体20%，给与3天数地西他临海20mg/m2 /d×5天疗法，中风无有所改善，接下来1天数极高于药物ARA-C后显现出来难辨梭状芽锥体酵母病菌，随后转化为白血病，WBC 140000/µL显著增大，外周血完整细锥体63%，Hb 6.8 g/dL，白血球39×109 /L，给与羟基内胺2000mg/d增大白细锥体。基因型归纳挖掘出IDH2 R172K基因型，投身于临床者，分入恩西由此可知 100mg/d，28天天天数疗法三组，此时羟基内胺疗法已2周，因病菌防菌素疗法。恩西由此可知疗法8亦同WBC恢复但会，外周血完整细锥体4%，白血球但会，疗法中的无变异囊肿，多半仍需要输血，浸润完整细锥体13%，多为髓系细锥体，虽有浸润反常，但亦有芽孢和明朗粒细锥体。HMA不甘心时重新审计很有应该，不太但会挖掘出最初疗法内源性。靶向疗法IDH2和IDH1甲基恩西由此可知（AG-221）是口服同样性的基因型IDH2甲基，IDH2基因型广布＜10%MDS，恩西由此可知对MDS有胆变异依赖性，ORR40-50%，FDA批准其疗法有着IDH2基因型的中风AML。传染病4病症投身于3期研究者，采先为IDH1甲基Ivosidenib疗法。虽然MDS喜IDH1/IDH2基因型传染病有限，但甲基却可产生很极高的疗法重排不下。有关恩西由此可知疗法MDS的研究者仍在开展中的。后期制作体可抑制类固醇MDS常有后期制作体基因基因型，基因型/表型和病因间有很差连续性，因此是更加即使如此的疗法内源性。RNA后期制作可抑制的刺激性重排（主要是眼睛刺激性）在E7107的研究者中的更加一致，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的研究者中的却没挖掘出相关刺激性。近期二项研究者证实，TGFβ甲基luspatercept和sotatercept疗法IPSS-极高于危MDS（ESA和HMAs难清领）有比较好的临床活性。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是口服BCL2甲基，主要疗法慢性淋巴细锥体白血病，体外对极高危MDS的同一等待时间体细锥体有胆凋亡依赖性，与极高于药物化学疗法或HMA联合可合理疗法中风AML和MDS，对多线疗法病症ORR21%。Venetoclax联合尼沙锥体乙酰或地西他临海疗法老年初清领AML，CR不下61%。上述结果胆进了venetoclax疗法HMA不甘心MDS的研究者。多激酶可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo所发激酶、Akt和PI3激酶活性。研究者标示出可增大中风难清领 MDS的浸润完整细锥体，与最佳反对疗法相比，可有所改善HMAs不甘心MDS病症的OS。特异性疗法特异性极高级别PD-1/PD-L1和CTLA-4影响T细锥体游离和防特异性，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，更是是HMA不甘心后。因此有临床者正在审计特异性极高级别甲基疗法HMA不甘心MDS，如德瓦鲁霉素、伊匹霉素、纳武利尤霉素 、阿替利莲霉素和姆博利莲霉素。尼沙锥体乙酰和地西他临海上调特异性极高级别分孙子表达，上述防体单药或与HMAs联合疗法MDS标示出了一定疗法活性，最终结果仍需要赶紧。新化学疗法脂质体阿糖锥体乙酰和CPX-351已获FDA批准疗法所致AML和MDS，能有所改善不耐性和合理性，可考虑主要用途HMA不甘心MDS的疗法。其它疗法策略为了保持对HMAs的疗法重排，应考虑HMAs保持疗法或投身于协同类固醇以解决所致青霉素， 如戈那度甲基对尼沙锥体乙酰疗法重排完全恢复病症有疗法依赖性，但其他类固醇暂无很大。章中HMA不甘心后中风/难清领MDS病症应考虑参加临床者，同时给与密切随访，因为无论疗法是否合理，都可通过反对疗法有所改善中风，此外要与病症及其服侍者详述讨论临床者的细微，以增大病症疗法依从性。目同一等待时间有很多研究者类固醇主要用途HMAs不甘心 MDS的疗法，虽然其余部分标示出了疗法充份，但大其余部分仍确有进一步审计。HMA疗法不甘心MDS 病症的结果很差，为数不多疗法同样，因此要胆进一线HMA疗法负责管理，给与正确的药物和保持疗法，不太但会增大青霉素频发。HMA不甘心下回根据细锥体水分子生物学和分孙子学同样进一步核心内容的靶向疗法。完整出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.